Çiçek hastalığı tarih boyunca pek çok salgına
sebep olmuş. MS. 108’de Roma İmparatorluğu döneminde yaklaşık yedi milyon insanın ölümüne yol açan salgın, İmparatorluğun önemli yıkılma sebeplerinden biriydi. Kavimler Göçü, Arap Genişlemesi, ticaret yolları, Haçlı Seferleri gibi tarihsel olaylar ve gelişmelerle birlikte hastalık dünyanın pek çok yerine yayıldı. Amerika kıtasının keşfiyle beraber İspanyollar ve Portekizliler hastalığı bu kıtaya
getirdi ve bu hastalığın bağışıklığından yoksun milyonlarca yerlinin ölümüne sebep olarak Aztek ve İnka Uygarlıkları’nın yıkılmasına de sebep oldu. Ayrıca 1754-1767 yılları arasındaki Fransız-Kızılderili savaşlarında da çiçek hastalığı Amerikan yerlilerine karşı biyolojik silah olarak da
kullanıldı. Hastalık ayrıca 18. yy’da Avrupa’daki salgınlarla 400.000 kişinin ölümüne
sebep oldu.